Als hun 25e en laatste missie krijgt de bemanning van de Memphis Belle de opdracht om een fabriek te bombarderen in Bremen (Duitsland). Eerst wordt de missie afgelast omdat er wolken boven hangen maar dan gaat de missie toch van start. Enkele personen van de bemanning denken dat hun geluk uit is en ze zullen sterven tijdens deze laatste en gevaarlijke missie.

De eerste keer als ze over het doelwit vliegen is het niet zichtbaar door wolken die eroverheen hangen en ontstaat er ruzie of ze de bommen nu moeten gooien of niet. Enkele bemanningsleden willen dit wel zodat ze er vanaf zijn maar de anderen niet omdat dan andere zullen moeten terugkomen na hun als het bommenbardement niet de fabriek vernietigd heeft. Uiteindelijk droppen ze de bommen dus niet en maken ze later rechtsomkeert en bij de tweede keer is het doelwit wel zichtbaar en kunnen ze de bommen dus droppen.

Tijdens de terugvlucht wordt Danny Daly (Eric Stoltz) geraakt door vijandelijk vuur en raakt zwaargewond. Val Kozlowski (Billy Zane) moet hem redden maar moet toegeven dat hij eigenlijk veel minder kent van geneeskunde dan hij eerder beweerde. De bemanning overweegt hem te droppen met een parachute in Duits gebied. Uiteindelijk mag Danny toch aan boord blijven.

Ook vliegt een motor in brand en moeten ze snel duiken om de brand zo uit te doven. Op het laatste moment is de brand uitgedoofd en kunnen ze weer optrekken om verder te vliegen naar Engeland.

Op de basis in Engeland kijkt iedereen uit naar de binnenkomst van de Belle. Eén voor één komen de bommenwerpers binnen zonder de Belle te zien. Velen vrezen dat de Memphis Belle verloren is gegaan en vertrekken al terwijl nog één iemand een laatste keer omkijkt en een sputterende motor hoort. Iedereen is blij om de Memphis Belle te zien en ook de bemanning zelf dat ze bijna thuis zijn. Terwijl de piloot het landingsgestel wil laten uithalen blokkeert er een van de wielen. Er zit niets anders dan het ene wiel er manueel uit te draaien anders kunnen ze crashen. De verschillende bemanningsleden draaien allemaal aan het wiel dat het vliegtuigwiel uitdrijft. Enkele seconden voor de landing is het wiel juist volledig uit geschoven.

De complete bemanning overleeft uiteindelijk toch de laatste missie en krijgen veel respect (ook voor elkaar). De film wordt opgedragen aan al de jonge mannen (zowel geallieerde als Duitse) die vlogen en vochten in de Tweede Wereldoorlog.